Prawdopodobnie był niewolnikiem Karpofora, który zlecił mu prowadzenie banku. Kalikst nie miał jednak zdolności w tym kierunku i doprowadził interes do bankructwa, za co został wtrącony do więzienia. Wierzyciele jednak doprowadzili do jego uwolnienia mając nadzieję na odzyskanie pieniędzy.
Niedługo potem oskarżony o wywołanie awantury w synagodze został zesłany do pracy w kopalni na Sardynii. Gdy z tego więzienia uwalniano chrześcijan wskazanych przez papieża Wiktora I, Kalikst zmusił zarządcę kopalni do uwolnienia go, mimo iż nie był na liście. Przez parę lat przebywał na prowincji, gdzie pobierał miesięczną pensję. Następnie św. Zefiryn wezwał go do Rzymu i uczynił archidiakonem, swoim doradcą i zarządcą cmentarza zwanego dziś katakumbami św. Kaliksta. Po śmierci Zefiryna został wybrany jego następcą. Tego wyboru nie uznał św. Hipolit - znany pisarz chrześcijański, który został wtedy również przez mniejszość wybrany papieżem i przez to stał się pierwszym antypapieżem.
Wykluczył z Kościoła biskupa Libii Sabeliusza za monarchianizm. Hipolitowi zarzucał dyteizm. Pozwolił na odpuszczanie grzechów ciężkich np. morderstwa, bałwochwalstwa, nieczystości. Apostaci mogli powrócić do Kościoła po wypełnieniu pokuty kościelnej. Uznawał ważność małżeństwa między wolną kobietą, a niewolnikiem (prawo państwowe tego zabraniało). Najprawdopodobniej zginął w zamieszkach, a nie śmiercią męczeńską, jak głoszą wczesne legendy, gdyż panujący wówczas cesarz Aleksander Sewer był życzliwy chrześcijanom. Wymieniany jest w Depositio martyrum.
Zbudował sławne katakumby przy via Appia, gdzie pochowano 8 papieży i około 500 000 chrześcijan. Po zamordowaniu został wrzucony do studni, na miejscu której później został wzniesiony kościół św. Marii na Zatybrzu. Jest czczony jako męczennik w Todi (Włochy) - 14 sierpnia.